L-arginine is een van de meest metabolisch veelzijdige aminozuren. Naast zijn rol in de synthese van stikstofmonoxide, dient L-arginine als een voorloper voor de synthese van polyamines, proline, glutamaat, creatine, agmatine en ureum.
Verschillende dieren- en mensenstudies hebben aangetoond dat exogene L-arginine-inname meerdere gunstige farmacologische effecten heeft wanneer het wordt ingenomen in doses die groter zijn dan de normale voedingsconsumptie. Dergelijke effecten omvatten:
L-arginine is een algemeen natuurlijk aminozuur. De aanwezigheid van eiwit in zoogdieren werd ontdekt door Hedin in 1895.
Fig. 1. Overzicht van het metabolisme van arginine bij zoogdieren. Alleen enzymen die direct arginine, ornithine of citrulline gebruiken of produceren, worden geïdentificeerd en niet alle reactanten en producten worden getoond. Remming van specifieke enzymen wordt aangegeven met stippellijnen en het streepje binnen een cirkel.
Afkortingen: ADC, arginine decarboxylase; AGAT, arginine: glycine amidinotransferase; ARG, arginase; ASL, argininosuccinate lyase; ASS, argininosuccinate synthetase; DDAH, dimethylarginine dimethylaminohydrolase; Me2, dimethyl; OAT, ornithine aminotransferase; ODC, ornithine decarboxylase; OTC, ornithine transcarbamylase; P5C, l-D1-pyrroline-5-carboxylate; PRMT, protein–arginine methyltransferase
Vermeld moet worden dat de processen die in figuur 1 zijn beschreven niet allemaal in elke cel voorkomen; in plaats daarvan worden ze differentieel uitgedrukt op basis van celtype, leeftijd en ontwikkelingsstadium, dieet en gezondheidstoestand of ziekte. In feite is figuur 1 enigszins misleidend in die zin dat het het metabolisme van arginine op een geheel lichaamsniveau samenvat; het vertegenwoordigt niet het arginine metabolisme in een bepaald celtype, noch geeft het aan welke enzymen tot expressie worden gebracht onder verschillende omstandigheden, welke enzymen worden gereguleerd, de aanwezigheid van verschillende inter-en intracellulaire transportsystemen of hoe substraten worden verdeeld in de verschillende routes.
L-Arginine en het maagdarmkanaal.
NO donoren hebben herhaaldelijk aangetoond dat ze de maagslijmvlies beschermen tegen schade veroorzaakt door verschillende redenen. Bovendien hebben rapporten van verschillende laboratoria het belang van endogeen NO in de bescherming van maagslijmvlies aangetoond.
Twee studies van het laboratorium van Pique hebben aangetoond dat NO een vaatverwijdende rol speelt in de microcirculatie van de maag tijdens de zuursecretie. Andere studies hebben de rol van NO als een endogene modulator van adhesie van leukocyten geaccrediteerd. Ter ondersteuning, Calatayud et al. hebben aangetoond dat transdermale nitroglycerine beschermd is tegen indomethacine-geïnduceerde maagulcera door handhaving van mucosale bloedstroom en vermindering van het rollen en hechten van leukocyten-endotheelcellen.
Bovendien heeft Wallace verklaard dat verlaging van de gastrische bloedstroom de belangrijkste predisponerende factor is bij de inductie van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID) gastropathie. Anders dan de rol van NO bij het in stand houden van de bloedstroom, kan NO beschermen tegen NSAID-schade door bevordering van prostaglandinesynthese. Een onderlinge interactie is waargenomen tussen NOS en cyclooxygenase (COX) enzymen.
In een onderzoek uit ons laboratorium hebben we de rol van NO bij de bescherming tegen indomethacine-geïnduceerde maagulceratie aangetoond. Intraperitoneale (i.p.) injectie van L-arginine (300 mg / kg) 30 min vóór i.p. injectie van 30 mg / kg indomethacine aan ratten beschermde de ratten bijna volledig tegen indomethacine-geïnduceerde maagulceratie door een mechanisme dat onafhankelijk is van modulatie van zuursecretie, mucine-inhoud of pepsine-activiteit, maar via handhaving van mucosaal NO.
Aan de andere kant, voorbehandeling van ratten met de NOS-remmers l-NAME (50 mg / kg), een niet-selectieve constitutieve stikstofoxide synthase / induceerbare stikstofoxide synthase (cNOS / iNOS) -remmer, of de selectieve iNOS-remmer aminoguanidine (AMG) (50 mg / kg) verslechtert de ulcer-index (de som van de lengte (mm) van alle laesies in het fundische gebied) Fig. 3). Ter ondersteuning van het anti-ulcerogene effect van l-arginine, rapporten van Lazaratos et al. en Jimenez et al. hebben de beschermende rol van L-arginine tegen de ulcerogene werking van respectievelijk endotheline-1 en ibuprofen aangegeven.
Fig. 3.
Zweerindex (mm) van normale, met indomethacine, l-NAME, met aminoguanidine en L-arginine behandelde ratten. De resultaten zijn gemiddelden ± SEM van 6-10 dieren. ** Aanzienlijk anders dan indomethacine bij p <0:01.
Verschillende rapporten hebben niet alleen gekeken naar invloed van NO opt maagbescherming, maar bespraken ook de versnelling van de genezing van ulcera. Konturek et al. hebben aangetoond dat glyceryltrinitraat in staat is tot genezing van zweren en dat onderdrukking van NO-synthese resulteerde in verminderde genezing van zweren. Het is mogelijk dat NO direct de ulcer-reparatie versneld door de groei van gladde spieren te bevorderen, zoals gesuggereerd door Hogaboam et al.In een recente studie (in de pers) hebben we het effect van NO-modulatie op de genezing van maagzweren getest met behulp van de NO-voorloper; L-arginine, een competitieve remmer van NOS, l-NAME en de NO-donor; nitroglycerine (NTG). Ratten werden geïnjecteerd met een enkele orale dosis indomethacine (30 mg / kg) en vervolgens behandeld met L-arginine, NTG of l-NAME eenmaal daags gedurende 7 dagen beginnend 4 uur na de indomethacine-injectie. Bruto laesie onderzoek en histologische beoordeling werden uitgevoerd. Maagweefselinhoud van NO, PGE2 en mucine werden gedetecteerd. Bovendien werden oxidatieve stressmarkers waaronder glutathion (GSH) en lipide peroxiden gemeten. L-arginine en NTG bleken de genezing van indomethacine-geïnduceerde ulcera te versnellen, zoals duidelijk is bij macroscopisch en histologisch onderzoek, om de normale niveaus van NO en GSH te herstellen en de toename van PGE2 en lipideperoxiden veroorzaakt door indomethacine significant te verzwakken. Aan de andere kant bleek l-NAME de mucosale schade te verergeren.
Tabel 4. Meest opvallende observaties van de proefpersonen aan het einde van de 4 weken durende studie.
| % of cases (total = 21 cases) | |||
|---|---|---|---|
| Onderzocht | Opmerkelijke verbetering | Matige verbetering | Geen verandering |
| Mentale capaciteit | 55 | 35 | 10 |
| Concentratie vermogen | 55 | 35 | 10 |
| Geheugen | 75 | 15 | 10 |
| Mentaal sterker | 60 | 20 | 20 |
| Vermindering van angst en stres | 60 | 20 | 20 |
| Minder zenuwachtig | 72 | 21 | 7 |
| Diepere slaap | 80 | 10 | 10 |
| Algehele gesteldheid | 70 | 25 | 5 |
| Prestaties van de spieren | 75 | 5 | 20 |
| Betere spierkracht | 60 | 15 | 25 |
| Sexuele prestaties bij mannen | 54 | 33 | 13 |
| Algemeen gevoel van welzijn | 65 | 20 | 15 |
Gastric ulcer was induced by a single oral injection of indomethacin (30 mg/kg), and then 4 h later, treatment schedule was given daily for 1 week as follows: L-arginine (200 mg/kg), NTG (1 mg/kg) and l-NAME (15 mg/kg). Measurements were done 7 days later. Values given are means of 10–15 observations ± SEM. Ulcer index = sum of lengths of all lesions in each stomach; ulcer score indicates severity of gastric lesion, where 1 (ulcerated area 1–6 mm2), 2 (ulcerated area 7–12 mm2), 3 (ulcerated area 13–18 mm2), 4 (ulcerated area 19–24 mm2) and 5 (ulcerated area > 24 mm2) In parallel, Brzozowski et al. have shown that intragastric administration of l-arginine (32.5–300 mg/kg/day) enhanced the healing rate of acetic acid-induced ulcers in a dose-dependent manner, while d-arginine was not effective.
Zeer weinig artikelen hebben de effecten van suppletie met L-arginine op de CNS-functie onderzocht. Echter, accumulerend bewijs begint aan te geven dat NO een rol speelt in de vorming van geheugen. In vitro wordt, na specifieke receptor stimulatie, NO uit een postsynaptische bron vrijgegeven om pre-synaptisch op één of meer neuronen te werken. Dit leidt tot een verdere toename van de afgifte van glutamaat en, als gevolg daarvan, tot een stabiele toename van synaptische transmissie, een fenomeen dat bekend staat als lange termijn potentiatie. Men denkt dat dit gekoppeld is aan de geheugenfunctie. Experimenten met dieren suggereren ook dat NO is betrokken bij het geheugen, omdat remming van NO-synthese in vivo het leergedrag schaadt.
Fig. 5. De rol van stikstofmonoxide in de lange termijn potentiatie van neuronale activiteit. Glutamaat dat vrijkomt uit de presynaptische zenuwuiteinde activeert verschillende typen receptoren op de dendrieten van het postsynaptische neuron. Onder normale omstandigheden bemiddelen de alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionaat (AMPA) -receptoren de meeste effecten van glutamaat. Tijdens hoogfrequente synaptische transmissie resulteert de activering van N-methyl-d-aspartaat (NMDA) -receptoren in een toename van intracellulair calcium, dat het constitutieve stikstofoxide synthase (NOS) stimuleert. Het stikstofmonoxide (NO) dat wordt geproduceerd, diffundeert terug naar het presynaptische neuron, waar het de afgifte van glutamaat verbetert. De verhoogde glutamaat afgifte leidt tot een grotere activering van postsynaptische glutamaat receptoren, waardoor de effectiviteit van die synaps wordt vergroot. Plustekens duiden op stimulatie en l-arg geeft L-arginine aan.
Het is bewezen dat toediening van L-arginine (1,6 g / dag) bij 16 oudere patiënten met seniele dementie effectief is in het verminderen van lipidenperoxidatie en het verhogen van de cognitieve functie. (Jing et al.) Onderzochten in hun recente rapport de mogelijke rol van L-arginine bij de ziekte van Alzheimer (AD), rekening houdend met bekende functies voor L-arginine bij atherosclerose, redox-stress en het ontstekingsproces, regulatie van synaptische plasticiteit en neurogenese en modulatie van glucosemetabolisme en insuline activiteit. Ze hebben bewijs geleverd dat L-arginine een prominente rol kan spelen bij de bescherming tegen leeftijd gerelateerde degeneratieve ziekten zoals AD
In een open-label willekeurige, beperkte studie uitgevoerd door de auteur, werd 5 g / dag L-arginine base eenmaal per nacht gedurende 28 dagen oraal toegediend aan 21 personen met een leeftijd tussen 41 en 75 jaar oud (14 tussen 41 en 49 jaar, 4 tussen 50 en 59 jaar, 2 tussen 60 en 69 jaar, en 1 tussen 70 en 79 jaar), 16 mannen en 5 vrouwen, 17 niet-rokers en 4 rokers, en 18 van de 21 proefpersonen namen andere medicijnen om controle van ofwel hypertensie, myocardischemie, diabetes, gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en hyperaciditeit, hypothyreoïdie, neuritis of reumatoïde. Alle aangeworven onderwerpen gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming die voldeed aan de principes van de Helsinki verklaring.
Een vragenlijst werd gegeven aan de proefpersonen die wekelijks gedurende 4 weken moesten worden ingevuld. De proefpersonen werd geadviseerd hun gezondheidstoestand te noteren voor en na het innemen van L-arginine. De vragenlijst omvatte 30 punten met betrekking tot hun mentale, musculaire, seksuele, circulatoire, GIT en andere functies tijdens de 4 weken durende toediening. Scoren werd geregistreerd van 1 tot 5; 1 was een opmerkelijke verbetering, 2 was een lichte verbetering, 3 geen verschil, 4 was slechter dan voorheen en 5 was niet van toepassing. De proefpersonen werden ook geadviseerd eventuele bijwerkingen die tijdens de toediening van het supplement waren ontstaan, te melden. Daarnaast werd hen gevraagd of ze na het beëindigen van het onderzoek door wilden gaan met het supplement. Tabellen 4 en 5 vatten de meest opvallende informatie
Tabel 5. Aanvullende waarnemingen aan het einde van het 4 weken durende onderzoek gerapporteerd door sommige proefpersonen.
Aan het einde van de studie ondervond geen van de 21 gevallen bijwerkingen of verergering van gezondheidsproblemen door toediening van L-arginine. Alle 21 gevallen wilden doorgaan met het nemen van de aanvulling na beëindiging van het onderzoek.
L-Arginine wordt traditioneel geclassificeerd als een semi-essentieel of voorwaardelijk essentieel aminozuur; het is essentieel bij kinderen en niet-essentieel bij volwassenen. Homeostase van plasma-l-arginine-concentraties wordt gereguleerd door inname van arginine via de voeding, eiwit omzetting, synthese van arginine en metabolisme. Dit kan verklaren waarom, onder bepaalde voorwaarden, L-arginine een essentiële voedingscomponent kan worden. Het belangrijkste weefsel waarin de endogene synthese van L-arginine plaatsvindt, is de nier, waar L-arginine wordt gevormd uit citrulline, dat voornamelijk door de dunne darm wordt afgegeven.
L-arginine vormt normaal gesproken ongeveer 5-7% van het aminozuurgehalte van een typisch gezond volwassen dieet. Dit komt overeen met een gemiddelde inname van 2,5-5 g/dag, dit is slechts het minimale vereisten voor weefselherstel, eiwitsynthese en onderhoud van het lichaam. L-arginine afgeleverd via het maagdarmkanaal (GIT) wordt geabsorbeerd in het jejunum en ileum van de dunne darm. Een specifiek aminozuur transportsysteem (de y + transporter) faciliteert dit proces; dit transportsysteem is ook verantwoordelijk voor het ondersteunen van het transport van andere basische aminozuren L-lysine en L-histidine.
Ongeveer 60% van het geabsorbeerde L-arginine wordt gemetaboliseerd door de GIT en slechts 40% bereikt de systemische circulatie intact. De meeste voedingseiwitten hebben een relatief uitgebalanceerd mengsel van aminozuren en dus is de enige manier om meer L-arginine selectief aan een persoon af te geven, het supplementaire aminozuur zelf aan te vullen.
Er is weinig bewijs om de oorzaak van vaat disfunctie aan voedingsdeficiëntie toe te schrijven. Er is echter bewijs geleverd door Kamada et al. dat het belang van een exogene toevoer van L-arginine voor een gezond vasculair systeem ondersteunt. In deze studie werd de vasculaire endotheliale functie onderzocht in een lysinurisch eiwit-intolerante (LPI) patiënt met een genetisch defect van di-basisch aminozuurtransport veroorzaakt door mutaties in het SLC7A7-gen. De transporter wordt normaliter tot expressie gebracht in intestinale en renale epitheelcellen en deficiënte expressie leidt tot een verminderde opname van exogeen L-arginine via de voeding en verminderde renale tubulaire reabsorptie van gefilterd L-arginine. Als gevolg hiervan was de plasma-l-arginine-concentratie bij de patiënt aanzienlijk lager dan normaal (verminderd met 79%).
Beoordeling van de NO-afhankelijke endotheliale functie bij deze patiënt bracht aan het licht dat de serum niveaus van stikstofoxiden (NOx) en flow-gemedieerde brachiale slagader-vasodilator respons ongeveer 70% lager is dan normaal. De patiënt leed ook aan verminderde aantallen circulerende bloedplaatjes, verhoogde plasmaspiegels van het trombine-antitrombine III-complex en verhoogde afbraakproducten in plasma-fibrine (bijen).
Intraveneuze infusie van L-arginine maakte al deze effecten ongedaan.
De conclusie die kan worden getrokken uit deze resultaten is dat de extracellulaire toevoer van L-arginine essentieel is voor een goede endotheliale stikstofoxide synthase (eNOS) activiteit, ondanks het feit dat intracellulair l-arginine de km voor eNOS, een fenomeen genaamd in de literatuur ‘arginine paradox’. De meeste onderzoekers denken dat dit fenomeen te wijten is aan de colocalisation van kation-arginine-transporter (CAT-1) met membraangebonden eNOS in plasmalemma caveolae. Het belang van de externe toevoer van l-arginine suggereert de definitie van l-arginine als een ‘semi-essentieel’ aminozuur bij volwassenen.Wondgenezing omvat bloedplaatjes, ontstekingscellen, fibroblasten en epitheelcellen. Al deze celtypen kunnen NO hetzij constitutief of in reactie op inflammatoire cytokine produceren. NO geproduceerd door zowel iNOS als eNOS speelt veel belangrijke rollen bij wondgenezing, van de ontstekingsfase tot het opnieuw modelleren van littekens. NO heeft cytostatische, chemotactische en vasodilaterende effecten tijdens het vroege herstel van de wond, reguleert de proliferatie en differentiatie van verschillende celtypen, moduleert de collageen afzetting en angiogenese en beïnvloedt wondcontractie.
Fig. 4. Schematische voorstelling van de hypothetische rol van NO in wondgenezing. Productie van NO uit eNOS of iNOS leidt tot modulatie van cytokinen (bijv. MCP-1, RANTES, VEGF en TGFb1), die op zijn beurt de verschillende facetten van wondgenezing moduleert (bijv. Chemoattractie, proliferatie, collageen afzetting en angiogenese) .
arginine wondgenezing verbeterd. Sindsdien is aangetoond dat aanvulling van L-arginine de collageen afzetting en wondsterkte verbetert bij zowel mensen als dieren. Dit effect kan deels het gevolg zijn van de daaropvolgende toename van de productie van ornithine door de werking van arginase-enzym, een voorloper van l-proline tijdens de synthese van collageen. De directe rol van NO als cofactor bij de bevordering van wondgenezing door l-arginine is ook gemeld.
L-Arginine kan de functie van de immuun cel van de wond verbeteren door de ontstekingsreactie op de wondplaats te verminderen. Het genezende effect van l-arginine wordt ook uitgebreid om brandwonden te behandelen. Orale voedingssupplement met L-arginine van 100-400 mg / kg / dag verkorte re-epithelisatie tijden, verhoogde hoeveelheden hydroxyproline en versnelde de synthese van herstellend collageen bij gebrande ratten. Brandwonden zorgen voor een aanzienlijke toename van de oxidatie van arginine en fluctuaties in de argininereserves. Totale parenterale voeding (TPN) verhoogt de omzetting van arginine in ornithine en verhoogt proportioneel irreversibele arginine-oxidatie. Deze maken arginine voorwaardelijk essentieel bij ernstig verbrande patiënten die TPN krijgen.
Diabetes is geassocieerd met verlaagde plasmaspiegels van arginine en verhoogde niveaus van de NOS-remmer ADMA. Er zijn aanwijzingen dat suppletie met arginine een effectieve manier kan zijn om de endotheliale functie te verbeteren bij personen met diabetes mellitus (DM). Daarnaast is aangetoond dat lage dosis IV arginine de insulinegevoeligheid verbetert bij obese, type 2 DM en gezonde proefpersonen. Arginine kan ook lipideperoxidatie tegengaan en daardoor microangiopathische lange termijn complicaties van DM verminderen. Een dubbelblinde studie wees uit dat toediening van orale arginine (3 g driemaal per dag, 1 maand) de perifere en hepatische insulinegevoeligheid bij patiënten met type 2 DM aanzienlijk verbeterde, maar niet volledig normaliseerde. Bovendien reguleert L-arginine de afgifte van insuline door NO-afhankelijke en NO-onafhankelijke aanvoer.
Van L-Arginine wordt beweerd dat het een ergogeen potentieel heeft. Atleten hebben om drie belangrijke redenen arginine ingenomen:
In een dubbelblind onderzoek werd het effect van een 4 weken durende behandeling met arginine-aspartaat op 21 atleten beoordeeld. De behandelde groep vertoonde een verbeterd maximaal zuurstofverbruik evenals een aanzienlijk verlaagde plasmalactaatconcentratie bij werkintensiteit van 200, 300 en 400 W (looptraining) op de loopband in vergelijking met de controlegroep. In een ander onderzoek veroorzaakten 8 weken orale toediening van l-arginine (3 g) aan 20 mannelijke proefpersonen op een oefenprogramma met gewichten een significante toename in spierkracht en massa in vergelijking met de niet-behandelde groep.
Duchenne spierdystrofie (DMD) is een letale, X-gebonden aandoening geassocieerd met dystrofine-deficiëntie die resulteert in chronische ontsteking, sarcolemma schade en ernstige skeletspier degeneratie. Onlangs is het gebruik van l-arginine, het substraat van neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS), voorgesteld als een farmacologische behandeling om het dystrofische patroon van DMD te verzwakken. Hnia et al. konden aantonen dat l-arginine de ontsteking vermindert en de spierregeneratie verbetert bij mdx-muizen (een diermodel van Duchenne-myopathie). Het remmende effect van l-arginine op de NF-kappaB / Metalloproteinase-cascade vermindert bèta-dystroglycansplitsing en verplaatst utrofine en nNOS door het sarcolemma. Er zijn aanwijzingen dat l-arginine utrofine in de spieren opwaarts reguleert, wat zou kunnen compenseren voor het ontbreken van dystrofine in DMD. Utrofine heeft meer dan 80% homologie met dystrofine.
